Cancer de la prostate : PEACE-1 offre près de deux ans de vie en plus

Les congrès d'oncologie produisent beaucoup de courbes et assez peu de bascules. Fin octobre, au congrès de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) à Madrid, l'essai cancer de la prostate PEACE-1 en a livré une. Après presque huit ans de suivi, ajouter un troisième médicament au traitement standard des formes métastatiques d'emblée fait gagner autour de deux ans de vie. Pas deux mois de survie sans progression sur un sous-groupe trié. Deux ans de vie, mesurés sur l'ensemble des hommes inclus.

C'est rare. Et c'est un essai académique, financé et piloté côté institutions publiques et Unicancer, pas un dossier d'enregistrement taillé pour un industriel.

Ce qui a été présenté à Madrid

PEACE-1 est un essai de phase 3 à quatre bras. Tous les participants recevaient le traitement standard du moment : suppression androgénique (la castration chimique, dite ADT), avec ou sans chimiothérapie par docétaxel. Par-dessus, le tirage au sort décidait de ce qu'on ajoutait :

• rien de plus ;
• une radiothérapie de la prostate ;
• de l'abiratérone (associée à de la prednisone) ;
• la radiothérapie et l'abiratérone.

Le profil des patients est homogène et volontairement difficile : 1 173 hommes dont le cancer était déjà métastatique au moment du diagnostic — ce que les oncologues appellent le stade métastatique de novo, par opposition à une rechute après traitement local. Et 57 % d'entre eux avaient une charge tumorale élevée, autrement dit beaucoup de métastases.

Le suivi médian atteint 7,7 ans. C'est ce qui donne du poids à la présentation : sur un cancer qui évolue lentement, les résultats à trois ans ne disent presque rien du devenir réel des patients.

Karim Fizazi, oncologue médical et investigateur principal de l'essai, résume le résultat sans rond de jambe : « Le bénéfice de survie est majeur, avec presque deux ans de vie supplémentaires pour les patients recevant les trois traitements » (traduction de ses propos rapportés à l'ESMO).

Les chiffres clés

Sur l'ensemble de la cohorte, l'ajout d'abiratérone au traitement standard :

• réduit le risque de décès de 25 % (HR 0,75 ; IC 95 % 0,65–0,87) ;
• porte la survie médiane à 6,1 ans contre 4,6 ans sans abiratérone.

Chez les hommes qui recevaient déjà la chimiothérapie — la fameuse trithérapie ADT + docétaxel + abiratérone — l'écart se creuse :

• risque de décès réduit de 32 % (HR 0,68 ; IC 95 % 0,56–0,82) ;
• survie médiane de 6,2 ans contre 4,4 ans avec la bithérapie ;
• survie à 8 ans de 40,3 % contre 27,1 %.

Le sous-groupe le plus lourd, celui à forte charge tumorale, en profite aussi : 4,6 ans de survie médiane avec la trithérapie contre 3,5 ans, et 38 % de survivants à huit ans contre 20 %.

Détail qui mérite d'être lu : en comparant les quatre bras, les médianes de survie après suivi prolongé s'établissent à 4,6 ans pour le standard seul, 4,6 ans pour le standard avec radiothérapie, 5,7 ans avec abiratérone et 6,4 ans avec radiothérapie + abiratérone. La radiothérapie prostatique, seule, n'a donc rien changé à la survie globale dans cette population métastatique. Tout le gain vient du médicament.

Pourquoi empiler trois traitements fonctionne

La logique du traitement hormonal du cancer de la prostate tient en une phrase : cette tumeur a besoin de testostérone pour pousser. La suppression androgénique coupe la production testiculaire — environ 90 à 95 % des androgènes circulants. Reste le solde, produit par les surrénales, et surtout la capacité de la tumeur elle-même à fabriquer ses propres androgènes. C'est par cette porte entrouverte qu'elle revient.

L'abiratérone bloque l'enzyme CYP17A1, présente dans les testicules, les surrénales et le tissu tumoral. D'où la prednisone associée : couper le CYP17A1 perturbe aussi la fabrication du cortisol, qu'il faut remplacer.

Le docétaxel, lui, joue sur un tout autre registre : il s'attaque aux cellules en division, indépendamment des hormones. Deux mécanismes différents, appliqués d'emblée au lieu d'être servis l'un après l'autre quand le premier a échoué. L'intuition de PEACE-1 était là : frapper fort et tôt, plutôt que d'attendre la rechute pour sortir l'arme suivante. Huit ans plus tard, les courbes ne se recroisent toujours pas.

Ce que ça coûte au patient

Le prix biologique existe, et il est documenté. Sur les effets indésirables de grade 3-4 — ceux qui demandent une intervention médicale :

• hypertension artérielle : 21 % avec la trithérapie contre 14 % avec la bithérapie ;
• hypokaliémie (potassium bas) : 4 % contre 1 %.

Ce sont des effets attendus du blocage du CYP17A1 et de la corticothérapie associée. Surveillables, traitables, mais pas anodins chez des hommes souvent âgés de 65 à 75 ans, hypertendus, parfois diabétiques. Un patient avec une insuffisance cardiaque mal équilibrée ne sera pas le meilleur candidat.

Il faut aussi entendre ce que Fizazi souligne à côté de la survie brute : le gain porte également sur le temps passé sans symptômes, sans douleur osseuse, sans que la maladie occupe le quotidien. Sur un cancer qui métastase surtout dans l'os, ce n'est pas une variable cosmétique.

À côté de PEACE-1, le reste du congrès

Madrid a aussi livré DASL-HiCaP, qui s'intéresse à un stade plus précoce : 1 106 patients avec un cancer localisé à très haut risque, traités par radiothérapie et suppression androgénique, avec ou sans darolutamide. À quatre ans, 95 % des patients du bras darolutamide étaient toujours sans métastase, contre 88 % dans le bras comparateur — soit une réduction de 58 % du risque de métastase ou de décès, pour un suivi médian de 3,8 ans.

Un essai de phase 1 a par ailleurs fait beaucoup parler, avec un taux de réponse objective annoncé à 87 % sur des cancers résistants à la castration. Prudence : une phase 1 porte sur quelques dizaines de patients, sans comparateur. L'histoire de l'oncologie est pavée de phases 1 spectaculaires qui n'ont jamais survécu à la phase 3.

Les zones d'ombre

Trois réserves honnêtes.

D'abord, PEACE-1 ne concerne que les cancers métastatiques d'emblée. Rien dans ces résultats ne s'applique mécaniquement aux rechutes métastatiques après prostatectomie ou radiothérapie.

Ensuite, la trithérapie figure déjà dans les recommandations européennes depuis plusieurs années, sur la base des premières analyses de l'essai. Ce qui est neuf ici, c'est la durabilité : les critiques annonçaient un bénéfice qui se dissiperait avec le temps. Il ne s'est pas dissipé.

Enfin, le vrai goulot d'étranglement français n'est pas le médicament. L'abiratérone est largement génériquée, donc accessible. Le problème, c'est le nombre d'hommes qui arrivent chez l'urologue avec un PSA à trois chiffres et des métastases osseuses visibles sur la première imagerie, parce que personne n'a rien dosé pendant dix ans. Un triplet qui offre deux ans de vie en plus ne compense pas un diagnostic posé cinq ans trop tard.

Ce qu'il faut retenir

Un homme de 68 ans diagnostiqué aujourd'hui avec un cancer de la prostate métastatique d'emblée, en état général correct, a désormais une survie médiane qui dépasse six ans sous trithérapie, et environ quatre chances sur dix d'être encore là huit ans plus tard. Il y a quinze ans, on parlait en mois.

La question qui va occuper les urologues et les oncologues dans les prochains mois est moins « faut-il donner le triplet » que « à qui ne pas le donner » : comment sélectionner les hommes trop fragiles pour encaisser le docétaxel, et comment gérer en ville une tension artérielle qui grimpe chez un patient sous abiratérone pendant six ans. Ce travail-là se fait au cabinet, pas au congrès.