AlphaGenome 2 lit l'ADN cellule par cellule, et ça change tout

Google DeepMind a présenté le 11 novembre AlphaGenome 2, un modèle qui prédit ce qu'une mutation de l'ADN fait dans un type de cellule précis. C'est la pièce qui manquait pour expliquer des milliers de variants génétiques liés aux maladies dont personne ne savait quoi faire.

Pourquoi regarder un organe entier noie le signal

La plupart des modèles génomiques raisonnent à l'échelle d'un tissu : le foie, l'intestin, le sang. Problème, un tissu contient des dizaines de types de cellules différents.

Si une mutation ne dérange qu'un seul type cellulaire spécialisé, ou seulement une cellule activée par la maladie, son effet se dilue dans la moyenne du tissu. Le modèle voit un signal faible et conclut à tort que le variant est sans conséquence.

AlphaGenome 2 a été reconstruit pour éviter ce piège. Au lieu de prédire en parallèle sur des milliers d'expériences, il conditionne chaque prédiction sur une situation biologique choisie : ce tissu-là, ce type de cellule-là, dans cet état-là.

Plus de 100 millions de cellules en apprentissage

L'entraînement a porté sur plus de 100 millions de profils de cellules individuelles, répartis sur 68 tissus humains et murins. Le modèle couvre des centaines de types cellulaires chez l'humain et la souris.

Fait notable, il peut prédire pour un type de cellule qu'il n'a jamais vu, sans réentraînement. Un chercheur peut même lui fournir les conditions issues de sa propre expérience en cellule unique.

Les chiffres : presque deux fois mieux

Le test de référence s'appelle TenK10K, un jeu de données immunitaires couvrant 28 types de cellules. Les résultats y sont nets.

• 30 % des variants vraisemblablement causaux retrouvés à 90 % de précision, contre 16 % pour AlphaGenome 1 affiné sur des données en cellule unique.
• 43 % des directions d'effet retrouvées à 90 % d'exactitude, contre 23 %.
• 34 % en médiane de la variabilité d'expression propre à un type cellulaire expliquée, contre 23 %.

La direction d'effet compte autant que la détection. Savoir qu'un variant augmente l'activité d'un gène, et non qu'il la diminue, oriente la suite : on ne cherche pas le même médicament dans les deux cas.

Le test grandeur réelle : l'intestin enflammé

DeepMind a soumis le modèle à un cas connu. Une étude marquante avait identifié comment un variant déclenche une maladie inflammatoire chronique de l'intestin en passant par le gène ETS2, dans les cellules immunitaires de la paroi intestinale.

AlphaGenome 2 a reproduit ce raisonnement par le calcul. Retrouver une découverte qui avait demandé des années de travail expérimental, c'est le genre de validation qui donne du crédit au reste des prédictions.

Ce qui est déjà calculé et mis à disposition

DeepMind publie des cartes reliant les séquences régulatrices aux gènes qu'elles pilotent, sur 640 conditions de référence en cellule unique. Le modèle a par ailleurs évalué 6,8 millions de variants fréquents ou associés à des caractères, sur 510 conditions humaines.

L'accès se fait par l'API AlphaGenome, gratuite pour la recherche non commerciale. Une préversion privée existe pour la recherche commerciale.

Non, ça ne dira pas si vous êtes malade

DeepMind est explicite sur ce point : l'outil est destiné à la recherche et n'a été ni validé ni approuvé pour un usage clinique ou diagnostique. Aucun médecin ne va interroger AlphaGenome 2 pour interpréter votre analyse génétique.

L'intérêt se situe en amont. Quand une étude d'association repère une région du génome liée à une maladie, elle laisse souvent derrière elle des centaines de variants candidats et aucune hypothèse de mécanisme. Un modèle capable de désigner le bon variant, le bon gène et le bon type de cellule réduit cette liste avant de lancer des expériences coûteuses.

La suite attendue est la validation expérimentale indépendante, par des équipes qui n'ont pas construit le modèle, ainsi que l'arrivée annoncée de l'outil sur la plateforme Google Antigravity.